一、基本信息
·试验方案编号
CA209-8HW
·适应症
dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌
·试验药物
伊匹木单抗、纳武利尤单抗
·受试病种
dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌
·病理类型
无限制
·靶点
dMMR、MSI-H
·治疗方案
A 组（Nivolumab 单药治疗）：Nivolumab 240 mg 每 2 周给药一次（Q2W），最多 6 剂（2 个周期），随后 Nivolumab 480 mg 每 4 周给药一次（Q4W），直至出现疾病进展、不可接受的毒性、撤销同意，或直至达到最长治疗时间。
B 组（Nivolumab + ipilimumab）：Nivolumab 240 mg+ipilimumab 1 mg/kg，每 3 周给药一次（Q3W），最多 4 剂（2 个周期），随后 Nivolumab 480 mg 每 4周给药一次（Q4W），直至出现疾病进展、不可接受的毒性、撤销同意，或直至达到最长治疗时间
C 组（研究者选择的化疗）：6 种研究者选择化疗方案之一（mFOLFOX6；mFOLFOX6 +贝伐单抗；mFOLFOX6 +西妥昔单抗；FOLFIRI；FOLFIRI +贝伐单抗；FOLFIRI +西妥昔单抗）每 2 周给药一次（Q2W），直至出现疾病进展、不可接受的毒性、撤销同意。
·主要研究者
张艳桥
·科室
消化内科二病房
二、入排标准
·入选标准
1) 签署书面知情同意
a) 受试者或其法定代表（见附录 2）必须按照法规和机构指南在 IRB/IEC 批准的书面知情同意书上签署姓名和日期。这一知情同意必须在进行任 何不属于患者常规医疗的方案相关的操作之前获得。
b) 受试者必须愿意并能够遵守计划的访视、治疗计划、实验室检查和研究 的其他要求。
2) 受试者类型和目标疾病特征
a) 经组织学证实的复发或转移性 CRC，无论既往治疗史如何（化疗和/或靶向药物、不适合手术）。入选标准 2a 只适用于本项研究的第 1部分入组。
b) 按照当地实践标准，已知肿瘤 MSI-H 或 dMMR 状态。参见附录 8。
c) 根据 RECIST 1.1 标准，所有受试者通过 CT 或 MRI 检查必须有可测量的病灶。参见附录 7。
d) 若受试者仅存在一处可测量病灶且位于既往放疗的照射野中，则必须明 确出现疾病进展且可准确测量才允许入组。
e) 可获得足够的肿瘤组织。必须将未染色肿瘤组织切片（至少 20 张正电荷切片）提交至中心实验室。中心实验室必须在随机分配前提供 IRT， 确认收到可评价的肿瘤组织。
肿瘤组织样本必须符合以下任一标准之一：
i) 在入组的 3 个月内获得以及在采集时间至随机分配期间没有介入性系统性抗癌治疗，且这一组织样本必须是与用于当地 MMR/MSI 检测相同的组织样本； 或者
ii) 如果没有上述样本，则可接受存档组织（须为与用于当地 MMR/MSI 检测相同的组织）。 应采用切除、切口或空芯针穿刺活检。细针穿刺活检是不可接受的。没有软组织成分的或没有脱钙化的骨样本的骨病变活检也不能用于提交。
f) ECOG 体能状态≤1（见附录 6）
g) 经组织学证实为复发性或转移性 CRC，针对转移性疾病无化疗和/或靶向药物治疗史且不适合手术。如果疾病进展在完成化疗 6 个月之后发生 （≥6 个月），则接受辅助化疗的受试者有资格参加研究。 入选标准 2g 只适用于本项研究的第 2 部分入组。
3) 年龄和生殖状况
a) ≥18 岁男性和女性
b) 育龄期女性（WOCBP）在开始研究药物前 24 小时内的血清或尿液妊 娠试验必须为阴性（最低敏感度 25 IU/L 或人绒毛膜促性腺激素[HCG] 的当量单位）。
c) 女性不得哺乳
d) 接受 nivolumab 单用或与 ipilimumab 联合治疗的育龄期女性（WOCBP） 必须同意在研究治疗期间以及研究治疗末次给药后至少 5 个月内（即 30 天[排卵周期持续时间]加上 nivolumab 约 5 个半衰期所需的时间）遵 守避孕方法说明。接受研究者选择的化疗的育龄期女性（WOCBP）必 须同意在研究治疗期间以及末次研究治疗给药后至少 6 个月内遵循避 孕方法说明。
e) 与 WOCBP 有性生活且接受 nivolumab（伴或不伴 ipilimumab）治疗的 男性患者可豁免避孕要求。与 WOCBP 有性生活且接受化疗的男性患 者必须同意在研究治疗持续时间以及研究治疗末次给药后至少 6 个月 内遵循避孕方法说明（附录 4）。此外，分配到化疗组的男性受试者必 须愿意在此期间避免捐精。
f) 无精子症男性不受避孕要求的限制。持续没有异性性生活的 WOCBP 同样不受避孕要求的限制，仍必须接受第 2 节所述的妊娠试验。 研究者应就预防妊娠的重要性和意外妊娠的影响，以及由于研究药物输送给 发育中的胎儿而发生胎儿毒性的可能性为所有 WOCBP 受试者提供咨询。研究者 应建议使用高效避孕方法（附录）持续和正确使用此类方法的失败率< 1%。
·排除标准
1) 目标疾病例外情况
a) 活动性脑转移或软脑膜转移。如果脑转移已得到治疗且在治疗完成后至 少 8 周以及研究药物首次给药前 28 天内没有疾病进展的 MRI 证据，则 脑转移受试者合格。（如果存在 MRI 禁忌症，则可接受 CT 扫描）。 此外必须在研究药物给药前至少 14 天内，不需要应用免疫抑制剂量水 平的系统性皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松等量）。
b) 仅靠药物治疗无法控制的腹水。根据修订试验方案 04，排除标准 1b 不 再适用。
2) 疾病情况
a) 有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的受试者。患 1 型糖尿病、甲状 腺功能减退症（仅需要激素替代治疗）、不需要系统治疗的皮肤疾病（例 如，白癜风、银屑病或脱发）或者缺少外部触发因素条件下预期不会复 发的疾病的患者可入组研究。
b) 间质性肺疾病或非感染性肺炎病史。
c) 已知 HIV 检测阳性史或已知艾滋病。注：HIV 检测必须是在当地规定 的研究中心进行（见附录 9）。
d) 随机化 14 天内，有需要系统性皮质类固醇治疗（> 10 mg 每日一次泼 尼松当量）或其他免疫抑制药物的受试者。在无活动性自身免疫性疾病 情况下，允许使用吸入或外用类固醇和肾上腺替代类固醇，剂量> 10 mg 每日一次泼尼松当量。
e) 过去 2 年内既往活动性恶性肿瘤，但局部可治愈癌症除外（例如，皮肤 鳞状细胞癌、浅表膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌）。
f) 研究者认为可能增加参与研究或应用研究药物风险的、损害受试者接受 方案治疗能力的或干扰研究结果解释的任何严重或未控制的疾病。
g) 研究者确定的任何其他合理的医学、精神和/或社会原因。
o) 已知有二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症的受试者。必须按当地要求对 DPD 缺乏症进行系统性筛查（参见附录 9）。
未接受过既往系统性治疗或既往接受过一线系统性治疗的受试者的其他排除标准（h-n）。
h) 在随机分组前 28 天内接受过重大手术、开放活检或有严重创伤性损伤。 在随机分组前任何伤口相关的 AE 必须缓解。
i) 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于先天性长 QT 综合征。已有的高血压应该充分控制。
j) 有临床意义的出血倾向或凝血疾病。
k) 入组前 6 个月内发生心肌梗死、动脉血栓形成或脑血管意外。
l) 未愈合的伤口、溃疡或骨折。
m) 入组前 6 个月内有胃肠道穿孔或脓肿病史。
n) 持续存在与一线化疗相关的> 1 级（CTCAE v5.0）毒性（脱发、疲劳或 周围感觉神经病变除外，为 2 级）
3) 既往/伴随治疗
a) 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CTLA-4 抗体或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点通路的抗体或药物治疗包括既往接受过抗肿瘤疫苗或其他免疫刺激抗肿瘤药物的治疗。
b) 在随机分配前 28 天内或 5 个半衰期内（以时间较长者为准）接受癌症 相关研究药物（IP）的受试者。
c) 既往系统性抗癌治疗必须在随机分组前至少 14 天完成。
d) 既往局灶性姑息性放疗必须在随机分组前至少 14 天完成。
e) 在随机 30 天内接受过活疫苗/减毒疫苗的受试者（例如，水痘、带状疱 疹、黄热病、轮状病毒、口服脊髓灰质炎和麻疹-腮腺炎-风疹[ MMR ] 疫苗）。如果研究受试者在筛选之前接受过研究用 COVID-19 疫苗或其 他旨在治疗或预防 COVID-19 的研究用产品，则必须延迟入组，直到疫 苗或研究用产品的生物影响稳定为止。
f) 在随机分配前 2 周内使用过植物制剂（如草药补充剂或中药）治疗研究 疾病。有关禁忌治疗，请参阅第 7.7.1 节。
g) 在本临床研究（CA2098HW）中接受治疗的受试者。 未接受过既往系统性治疗或既往接受过一线系统性治疗的受试者的其他排 除标准。
h) 目前使用已知是 CYP3A4 强诱导剂或抑制剂或 UGT1A1 强抑制剂的非 局部用药的治疗。但是，在开始研究治疗前至少 7 天内停止此治疗或改 用另一种药物的患者是合格的。 4) 体格检查和实验室检测结果
a) WBC < 2000/µL
b) 中性粒细胞< 1500/µL
c) 血小板< 100x103 /µL
d) 血红蛋白< 9.0 g/dL（7 天内通过输血达到该实验室检查的血红蛋白水平 ≥ 9 g/dL 是不被允许的）
e) PT/INR 和 PTT > 1.5xULN，除非受试者正在接受抗凝治疗，其 INR 稳 定且在建议的抗凝水平范围内。
f) 血清肌酐> 1.5×ULN，除非肌酐清除率（CLcr） ≥ 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式测量或计算）
g) AST 或 ALT > 3.0 × ULN，除非受试者已记录肝转移，如果 AST/ALT > 5.0 × ULN 则排除
h) 总胆红素> 1.5×ULN（Gilbert 综合征受试者除外，这些患者的总胆红素 水平必须< 3.0 × ULN）
i) 乙肝病毒或丙肝病毒的任何阳性检测结果表明存在病毒，例如 HBsAg、 澳大利亚抗原阳性或丙肝抗体（抗 HCV）阳性（HCV RNA 阴性除外）
j) 入组时或研究药物给药前妊娠试验阳性。 未接受过既往系统性治疗或接受过一线既往系统性治疗的受试者的其他排 除标准。
k) 基线时尿液试纸或尿液分析得出蛋白尿≥ 2 +的受试者，必须采集 24 小 时尿液。若蛋白尿> 1g/24 小时,则排除。可以接受估计尿蛋白与肌酐之 比（UPCR）替代 24 小时尿液采集。若 UPCR > 1000 mg/g，则排除。
5) 过敏和药物不良反应
a) 对研究药物成分过敏史
b) 对任何单克隆抗体的重度超敏反应史
6) 其他排除标准
a) 囚犯或被禁闭的受试者。（注：在特定情况下，允许被监禁的受试者继 续作为受试者。严格适用条件并需要百时美施贵宝的批准。）
b) 为治疗精神疾病或身体疾病（如传染性疾病）而被强制隔离的受试者。 应该仔细考虑本研究的入选标准，以确保研究受试者安全性，并确保研究结 果可以使用。受试者必须完全符合所有入选标准。
三、研究团队
研究者：张艳桥、苏丹、张纯慧、唐洁冰、娄长杰、马志刚、王广雨、黎清炜
四、项目联系人
联系人：唐清月
联系方式：18043061370
