近日，哈尔滨医科大学郑桐森/郝大鹏/邰升教授团队在国际顶级肝脏病学领域期刊《Journal of Hepatology》（IF=33.0）发表题为《An etiology-stratified single-cell atlas identifies FABP4 as a prognostic marker for MASLD-related HCC》的研究论文，揭示乙型肝炎病毒（HBV）与代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）双重病因肝癌的免疫微环境特征，为肝癌个体化精准治疗提供新靶点。

肝细胞癌（HCC）是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，其病因复杂、异质性强。在我国，HBV感染仍是HCC的主要致病因素，而MASLD已成为增长最快的病因之一。在此背景下，同时合并HBV感染和MASLD的肝癌患者日益增多，但双病因肝癌的分子特征尚不明确。因此，本研究以病因分层为切入点，率先在单细胞分辨率上比较了不同病因肝癌患者（HBV-MASLD-、HBV-MASLD+、HBV+MASLD-及HBV+MASLD+ HCC）的肿瘤微环境差异，旨在为HCC免疫治疗的精准化提供新思路。

本研究通过单细胞测序技术构建了四组病因分层的肝癌免疫图谱，系统解析了不同病因亚型肝癌的微环境异质性特征：

（1）免疫微环境呈现病因特异性特征

研究发现MASLD阳性肿瘤中CD8⁺ T细胞浸润显著增加，而HBV阳性肿瘤则表现出更高的肿瘤反应性和特异性T细胞分数，证实两种病因对肝癌免疫微环境具有独立调控作用。

（2）双病因协同改善免疫治疗预后

接受免疫治疗的HBV+MASLD+双病因亚型HCC患者总生存期显著优于其他亚组，其肿瘤组织中富集的前体耗竭CD8⁺ T细胞被证实与治疗响应密切相关，为识别免疫治疗优势人群提供新依据。

（3）FABP4调控血管正常化新机制

研究显示，FABP4在MASLD相关HCC的肿瘤内皮细胞中高表达并受PPARγ转录调控。FABP4通过激活Notch1通路促进血管正常化，增强CD8⁺ T细胞浸润。

（4）鉴定MASLD相关肝癌预后生物标志物

FABP4高表达与患者更长的生存期显著相关，提示FABP4可作为MASLD相关HCC预后分层的重要参考指标。

图1：不同病因HCC的肿瘤免疫微环境特征及FABP4的调控机制和预后意义

该研究首次系统阐释了HBV与MASLD在肝癌免疫微环境塑造中的独立与协同作用，凸显了病因分层在肝癌免疫治疗精准化中的关键地位。研究成果不仅打破了“MASLD相关HCC免疫治疗预后不佳”的传统认知，也明确了该群体中潜在的免疫治疗获益人群，为临床精准治疗策略的制定提供了理论依据与新型生物标志物。

本研究由郑桐森教授团队牵头完成，附属肿瘤医院郑桐森教授、邰升教授、刘偲奇副研究员及基础医学院郝大鹏教授（附属肿瘤医院双聘教授）共同担任通讯作者，张书源博士后、徐欢欢博士、李鸣威博士为共同第一作者。郑桐森教授指出：“我国肝癌病因学特征复杂，开展病因分层研究对实现精准诊疗具有重要意义。”团队将持续深化肝癌多组学研究，推动基础研究成果向临床转化应用。