一、基本信息
·试验名称
氟唑帕利联合 SHR-A1811 治疗伴有 HER2 表达的晚期实体瘤的剂量探索、疗效拓展的Ⅰb/Ⅱ期研究
·试验方案编号
SHR-A1811-II-201
·适应症
HER2 表达或突变的晚期实体瘤
·试验药物
注射用SHR-A1811、氟唑帕利胶囊
·受试病种
实体瘤
·病理类型
不适用
·靶点
HER2
·治疗方案
试验药物：SHR-A1811 联合氟唑帕利
用药方案：SHR-A1811 给药：3 周（21 天）为一个周期，静脉滴注，每周期 D1 给药 1 次。氟唑帕利给药：根据受试者所在剂量组确定给药剂量，口服给药，BID 模式下每日 2 次，连续口服;QD 模式下每日 1 次，连续口服，每 3 周为 1 个治疗周期。（剂量未确定）
·主要研究者
张艳桥
·科室
消化内科二病房
二、入排标准
·入选标准
受试者必须符合以下所有入组标准，才具有进入本研究的资格。
1. 受试者签署知情同意书，自愿加入本研究；
2. 年龄≥18 岁（含边界值，以签署知情同意当日计算），男女皆可；
3. 剂量拓展阶段和疗效拓展阶段受试者需能够提供足够的新鲜或存档肿瘤标本供申办方指定的第三方实验室检测HER2 表达水平/基因突变状态；注：胃或胃食管结合部腺癌受试者若接受过抗 HER2 治疗，须同时提供最近一次抗HER2 治疗结束后的获得的肿瘤组织样本。
4. 剂量递增阶段：经标准治疗失败，或者无有效标准治疗方案的 HER2 表达或突变的晚期或转移性实体瘤。
5. 剂量拓展阶段和疗效拓展阶段：组织学或细胞学证实的、伴有 HER2 表达的晚期或转移性实体瘤，各瘤种或队列具体
要求如下：
队列 1：HER2 低表达（IHC 1+，或 IHC 2+且 ISH-）的复发或转移性乳腺癌；复发/转移阶段接受过不超过 3 线系统治疗，辅助化疗期间或辅助化疗结束后 12 个月内复发者视为复发/转移后 1 线化疗；ER 阳性和/或 PR 阳性患者，既往须接受过至少一线内分泌治疗（辅助或复发/转移阶段）且治疗期间或治疗结束后出现疾病进展，不适合一线内分泌治疗者接受化疗治疗（不超过 3 线）后可纳入研究；
队列 2：伴有 HER2 表达（IHC ≥1+）的复发或转移性非小细胞肺癌；复发/转移阶段至少接受过含铂类方案治疗；EGFR 激活型突变或 ALK 融合基因异常者，需接受过EGFR 抑制剂或 ALK 抑制剂治疗；
队列 3：HER2 低表达（IHC 1+，或 IHC 2+且 ISH-）的无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌；既往接受过至多经过 2 线系统治疗；
注：新辅助或辅助治疗，如治疗结束后≤6 个月疾病复发、进展，计为 1 线治疗；
队列 4：HER2 阳性（IHC 2+且 ISH+，或 IHC 3+）的无法切除的局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌；既往接受过抗 HER2 治疗且至多经过 2 线系统治疗；
注：新辅助或辅助治疗，如治疗结束后≤6 个月疾病复发、进展，计为 1 线治疗；
队列 5：伴有 HER2 表达（IHC ≥1+）的、无法根治的消化系统实体瘤（胃或胃食管结合部腺癌除外），既往经过至少1 线系统治疗。
队列 6：伴有 HER2 表达（IHC ≥1+）的复发性子宫内膜癌或卵巢癌，既往经过含铂类化疗方案治疗且末次含铂类化疗结束至疾病复发/进展时间＜6 个月；
队列 7：伴有 HER2 表达的（IHC ≥1+）的复发或转移性尿路上皮癌；复发/转移阶段至少接受过含铂类化疗。
6. 至少有一个符合 RECIST v1.1 标准的可测量病灶（根据RECIST v1.1 要求该可测量病灶螺旋 CT 扫描长径≥10 mm 或肿大淋巴结短径≥15 mm）； 经过局部治疗的病灶，如明确证据证实，较治疗结束后有显著进展，可选为靶病灶；
7. 能正常吞咽药片；
8. ECOG 评分：0～1；
9. 预期生存期≥12 周；
10. 重要器官的功能符合下列要求（不允许在首次用药前 14 天内使用任何血液成分及细胞生长因子）：中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白≥10g/dL；
血清白蛋白≥3g/dL；总胆红素≤1.5 倍 ULN；ALT 和 AST ≤3 倍 ULN；血清肌酐≤1.5 倍 ULN 或肌酐清除率≥45 mL/min（根据Cockcroft-Gault 公式计算）；凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间≤1.5×ULN；男性 QTc≤450 msec，女性 QTc≤470 msec；心脏左心室射血分数（LVEF）＞50%；
11. 非手术绝育或育龄期女性患者及伴侣为育龄期妇女的男性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 7 个月内采用充分有效的避孕措施；非手术绝育的育龄期女性患者在首次用药前 72 小时内血清 HCG 检查必须为阴性，而且必须为非哺乳期。
·排除标准
1. 伴有脑膜转移者；或伴有未经手术或放疗治疗的脑转移者，但经过治疗后，距入组稳定至少 1 个月且已停用激素类药物（剂量＞10mg/天泼尼松或其他等效激素）>2 周者除外；
2. 有临床症状的癌性腹水、胸腔积液，需要穿刺、引流者；或在首次用药前 14 天内接受过腹水、胸腔积液引流者；
3. 既往或同时患有其它恶性肿瘤，除外已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺导管原位癌（DCIS）、甲状腺乳头状癌以及至首次用药前经过充分治疗并已治愈≥5 年且有证据证实无复发转移的其他恶性肿瘤；
4. 既往接受过成分中含有拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体药物偶联物，如 Enhertu（DS-8201a）等；
5. 既往接受过 PARP 抑制剂治疗，包括但不限于氟唑帕利、奥拉帕尼、尼拉帕尼及鲁卡帕尼；
6. 接受 CYP3A4 强抑制剂、强诱导剂、中等抑制剂或中等诱导剂治疗距首次氟唑帕利用药日期<5 个药物半衰期；
7. 有免疫缺陷病史，包括 HIV 检测阳性，其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；
8. 患有控制不佳或严重的心血管疾病，如重度/不稳定性心绞痛、有症状的充血性心力衰竭（NYHA Ⅱ-Ⅳ级）、有临床意义且需治疗或干预的室上性或室性心律失常、首次用药前 6个月内发生过心肌梗死等；
9. 曾患有临床意义的肺部疾病者，包括但不限于间质性肺炎、肺炎、肺纤维化和放射性肺炎（无需纠正治疗的放射性改变除外），或经筛选期检查发现疑似有此类疾病者；
10. 首次用药前 4 周内发生过≥2 级出血事件，或正在接受抗凝治疗（允许预防性使用小剂量阿司匹林、低分子肝素）；
11. 存在活动性乙型肝炎（HBV DNA ≥ 500 IU/mL）、丙型肝炎（丙肝抗体阳性且 HCV RNA 高于分析方法检测下限）；或需要抗生素、抗病毒药或抗真菌药控制的严重感染者；
12. 先前接受的手术（诊断性手术除外）、放疗、化疗、内分泌治疗、大分子靶向治疗、抗肿瘤免疫治疗，在治疗完成后（末次用药）距首次用药不足 4 周者；小分子靶向药物（包括其他临床试验用口服靶向药）末次用药距首次用药不足 5 个半衰期或 4 周（以较短者为准）者；先前接受的姑息性放疗或局部治疗在治疗完成后距首次用药前不足 2 周者；
13. 根据 NCI-CTCAE v5.0 分级，既往抗肿瘤治疗导致的毒性尚未恢复至≤ 1 级者（脱发除外；根据研究者的判断，经与申办方协商后，部分可耐受的慢性 2 级毒性可除外）；
14. 已知对 SHR-A1811 产品的任何组分（抗体偶联毒素、抗体、毒素 SHR169265）过敏者或对人源化单克隆抗体产品（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）过敏者；
15. 首次用药前 3 个月内发生过肠梗阻、胃肠道穿孔者；
16. 存在其他严重的身体或精神疾病、实验室检查异常及其他可能增加参与研究的风险，或干扰研究结果的因素；以及研究者认为不适合参加本研究的其他任何情况。
三、研究团队
张艳桥、苏丹、张纯慧、马志刚、唐洁冰、娄长杰
四、项目联系人
联系人：李春雨
联系方式：15546029705
