肺腺癌（LUAD）是致死率最高的癌症之一，具有早期诊断困难、复发率和转移率高、预后不佳等特点。根据分期的不同，LUAD的治疗方法也各不相同，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗。大多数 LUAD病例确诊时已是晚期，无法手术，治疗手段有限；因此，化疗仍是治疗LUAD的一线策略。包括顺铂在内的铂类化合物，仍然是LUAD化疗的基石药物。顺铂通过在癌细胞中形成DNA-铂加合物和刺激凋亡信号，为患者带来了显著的生存获益；然而，顺铂耐药限制了其治疗效果，并导致LUAD患者癌症的复发。

11月18日，哈医大肿瘤医院蔡莉教授团队在Advanced science（IF：14.6）期刊在线发表了题为m6A-Modified SNRPA Controls Alternative Splicing of ERCC1 Exon 8 to Induce Cisplatin Resistance in Lung Adenocarcinoma的研究成果。研究发现，小核核糖核蛋白A（SNRPA）是一种可能参与调节铂类化疗耐药性的可变剪接基因。本研究中，研究人员发现通过CRISPR/Cas9和shRNA技术敲除或敲低SNRPA均可逆转铂耐药性LUAD细胞对铂的耐药性。SNRPA过表达增强铂敏感LUAD细胞的耐药性。RNA-seq分析显示，SNRPA与DNA损伤修复有关，并且能够调控ERCC1的8号外显子跳跃性可变剪接。靶向ERCC1第8外显子的siRNA逆转了SNRPA增强的铂耐药性和DNA损伤修复。此外，研究人员发现ELAVL1在SNRPA依赖的情况下促进了顺铂耐药性、DNA修复和ERCC1-E8 (+)转录本的表达。在小鼠异种移植瘤模型中，通过CRISPR敲除SNRPA基因，增强了LUAD细胞对铂的敏感性。这些发现有助于为肺癌的个性化治疗提供新思路。

95%以上的人类蛋白质编码基因中都存在可变剪接（AS），它是进化的主要驱动力，也是蛋白质组多样性的主要原因。与癌症相关的剪接失调会增加细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进转移潜能、实现免疫逃避并诱导治疗抵抗。m6A修饰（N6-甲基腺苷修饰）是一种常见的RNA修饰，广泛存在于真核生物的mRNA中，并在化疗耐药中扮演了关键角色。然而，m6A修饰与可变剪接在化疗耐药中确切作用和机制尚未充分阐明。

在本研究中，研究人员得到如下结论：m6A识别蛋白IGF2BP1能够招募RNA稳定蛋白ELAVL1蛋白，继而与SNRPA mRNA结合，增强SNRPA mRNA的稳定性。上调的SNRPA促进了ERCC1-E8(+)转录本的表达，ERCC1-E8(+)包含外显子8，负责编码ERCC1蛋白的Sec253-Gly258氨基酸序列，而该段氨基酸序列涉及了ERCC1与XPF蛋白结合域HhH2（Arg234-Leu294）区段，ERCC1-E8(+)转录本上调促进ERCC1-XPF二聚体的生成，该二聚体能够促进包括核苷酸切除（NER）、同源重组（HR）和交联（ICL）修复在内的多种DNA损伤修复，最终诱导LUAD顺铂耐药。反之，当m6A修饰的SNRPA低表达时，8号外显子缺失型的ERCC1-E8(-)转录本的表达上调，该转录本编码的ERCC1-E8(-)蛋白失去与XPF蛋白结合域，抑制了ERCC1-XPF二聚体的生成，抑制DNA损伤修复，最终使得LUAD细胞对顺铂敏感。

综上所述，这些发现增加了对SNRPA的功能、机制和表观遗传调控机制的了解，揭示了SNRPA在铂类药物耐药性中的作用，从而为对抗化疗耐药性提供了潜在的治疗靶点。

该研究的所有作者均来自哈医大肿瘤医院乳腺内科二病房。

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https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404609