一、不良反应包括副作用、毒性反应,后效应,和特殊反应如变态反应。
一) 性质分类
1、 一般分类:a急性反应。b亚急性反应。c慢性反应。
2、 WHO分类:a急性毒性和亚急性毒性。b慢性毒性和后期毒性。
3、 临床分类:a立即反应:过敏性休克、心律失常、注射部位疼痛。b早期反应:恶心、呕吐、发热、过敏反应、流感样症状、膀胱炎。c近期反应:骨髓抑制、口腔炎、腹泻、脱发、周围神经炎、麻痹性肠梗阻、免疫抑制。D迟发反应:皮肤色素沉着、心毒性、肝毒性、肺毒性、内分泌改变、不育症、致癌作用。
4、 按脏器分类:a造血器官。b胃肠道。c肝。d肾脏和尿路系统。e肺。F心脏。G神经系统。H皮肤。I血管及其他特殊器官。J局部反应。K全身反应:发热、倦怠、变态反应、感染,免疫抑制、致畸以及致癌性等。
5、 按转归分类:a可逆性。b非可逆性.
6、 按后果分类:a非致死性。b致死性。
二) 程度分类
1、 Karnofky分级 轻度反应(+):不需治疗;
中度反应(++):需要治疗;
重度反应(+++):威胁生命;
严重反应(++++):直接致死或促进死亡。
2、WHO分级 分0、1、2、3、4度
3、ECOG分级 分0、1、2、3、4度,因毒性死亡者为5度。
二、各种抗肿瘤药的不良反应
一)骨髓抑制
抗肿瘤药大多均有不同程度的骨髓抑制的不良反应,其中骨髓抑制较明显的药物有:紫杉醇(PTX)、泰素帝(TXT)、长春瑞宾(NVB)、替尼泊甙(VN-26)、长春地辛(VDS)、依托泊甙(VP-16)、卡铂(CBM)、米托蒽醌(MIT)、氮芥(NH2)、柔红霉素(DNR)、阿霉素(ADM)、吡喃阿霉素(THP)、甲氨蝶呤(MTX)、巯嘌呤(6-MP)和异环磷酰胺(IFO)等。
一般多先出现中性粒细胞减少,其次出现血小板减少。
丝裂霉素对血小板影响较明显,有时可先出现血小板减少和出血倾向。
笨丁酸氮芥(CB-1384)对淋巴细胞抑制明显。
亚硝脲类药物,如卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)和甲环亚硝脲(Me-CCNU)等及卡铂(CBM)、甘磷酰芥(M25)和硫鸟嘌呤(6-TG)为迟发骨髓抑制,使用时应予以注意。
三) 胃肠道反应
1、 恶心、呕吐 大多数抗肿瘤药具有不同程度的恶心、呕吐。
程度最重的药物为顺铂(DDP)
其次为HN2、CTX、ADM、DNR、表阿霉素(EPI)、DTIC、放线菌素D(ACTD)、CBP、阿糖胞苷(Ara-C)、甲基苄肼(PCZ)、卡氮芥(BCNU)、环己亚硝脲(CCNU)、VP-16、MTX、5-FU、长春花碱(VLB)、VCR等。
2、按发生率情况
1、)90%以上发生率 大剂量DDP、HN2、大剂量MEL、DTIC、ACTD.
2、)60%-90% BCNU、CTX、小剂量MTX、VP-16、低剂量DDP.
3、)30%-60% IFO、DNR、MIT、5-FU、阿糖胞苷(Ara-C)、大剂量MMC、CBP.
4、)10%-30% 低剂量MEL、CCNU、6-MP、低剂量MTX、ADM、VP-16(口服)、VLB、低剂量MMC、BLM、
5、)10%以下 PTX、CB-1384、VCR.
(2)、恶心、呕吐开始时间
1、)1小时:HN2(0.5-1小时)、ADM(1-2小时)、ACTD(1-2小时)、DTIC(1-3小时)、MMC(1-4小时)、DDP(1-6小时)、大剂量MTX(1-12小时)
2、)2小时:BCNU(2-4小时)、CCNU(2-6小时)
3、)3小时:大剂量MEL、5-FU、BLM3-6小时、静注VP-16(3-8小时)
4、)4小时:口服VP-16、DNR、MIT、CBP(4-6小时)、6-MP、VLB、VCR、PTX(4-8小时)、CTX、低剂量MTX(4-12小时)
5、)48小时:CB-1384(48-72小时)
(3)、恶心呕吐的持续时间
1、)持续12小时之内:DNR、MIT (6个多小时)、DTIC(1-12小时)、Ara-C(3-12小时)、低剂量MTX(3-12小时)、大剂量MEL(6-12小时)
2、)13-24小时:CCNU(2-24小时)、BCNU(4-24小时)、ACDT(4-20小时)、5-FU 、VP-16(24个多小时)、HN2(8-24小时)、CTX、CBP(12-24小时)
3、)24小时以上:DDP、大剂量MTX(24-72小时)、MMC(48-72小时)
2、腹泻 5-FU、大剂量6-MP和米尔法兰(MEL)可出现腹泻,其次还有脱氧氟尿苷、阿糖胞苷(Ara-C)、MTX、环胞苷、喃呋啶、优福定、卡莫氟。
少数病人出现腹泻的药物有,HN2、BCNU、白消安、ACD、THP、ADM、阿克拉霉素、去甲氧柔红霉素、MMC、MIT、秋水仙酰胺、VLB、VM-26、玫瑰树碱、PTX、TXT、DTIC、PCZ、羟基脲、丙眯腙氯苯二氯乙烷、AMSA
3、便秘 有VLB、VCR、VDS、NVB、TXT、MIT、PCZ等。长春花碱类药物偶可发生麻痹性肠梗阻。
4、腹泻 有VLB、VCR、VM-26、COLM、DNR、脱氧氟尿苷、Ara-C、6-TG、福莫司丁、MIT、丙亚胺等。
三、肝、肾损害
1、肝损害伤 有MTX、5-FU、6-MP、6-TG、FT-207、脱氧氟尿苷、Ara-C、环胞苷胞、PTX、TXT、CBP、SHP、ADM、ACM、IDA、DNR、ACTD、MTH、STZ、CTX、BCNU、CCNU、ACNU、FTM、DBD、NVB、VP-16、VM-26、L-ASP、CB-1384、PCZ、DTIC、ICRF-159、DDP、AMSA、双氟胞苷等,但多数药物是在少数病人中发生的轻度和一过性损伤。原肝功能较差或大剂量易产生肝损伤,治疗中应注意观察。
2、肾损伤 DDP常有一过性肾损伤,尤其在用药剂量较大,又未予水化利尿时可引起严重肾损伤。还有CBP、SHP、STZ、DNR、ACM、IDA、MTH、MMC、BCNU、Me-CCNU、MTX、6-TG、脱氧氟尿苷、IFO、CTX、L-ASP、DTIC、大剂量BCNU等有时亦可发生肾损伤,但这些药物多为少数病人发生的一过性轻度损伤。如原肾功能正常,常不会影响用药,但在治疗中亦应注意观察。
四、出血性膀胱炎
IFO可引起出血性膀胱炎,故在用IFO时必须同时给予解毒剂美斯钠,一般均可避免此不良反应。CTX于个别病人中可发生此反应,故在大剂量用药时亦应同时使用美斯钠。O,P/DDP偶可发生此种反应。
五、心、肺毒性
1、心毒性 有心毒性的药物有,DNR、ADM、THP、EPI、ACM、IDA、MIT、CMM、HRT、PTX、AMSA、脱氧氟尿苷,使用大剂量CTX亦可引起心肌炎。
2、肺毒性 有BLM、PYM、培洛霉素(PEP),大剂量使用BCUN和CTX可引起肺毒性,其他药物还有MTX、PCZ、MMC、CCNU、 Me-CCNU、HN2、MEL、NVB、Cyclo-C、6-MP、 Ara-C、VM-26、BUSCB-1384、尿嘧啶氮芥等有时亦可发生肺毒性。
六、神经毒性
1、周围神经毒性 有VLB、VCR、VDS、VP-16、VM-26、TXT、PTX、L-OHP、DDP、CBP、PCZ等。
2、中枢神经系统毒性 IFO、5-FU可出现小脑共济失调,其他药物有MTX、CTX、六甲嘧胺(HMM)、ACM、ADM、IDA、MTH、L-ASP、PCZ、HU、O,P/-DDP、AMSA等有时亦可出现中枢神经系统毒性。
七、其他不良反应
1、听力减退 DDP可引起耳鸣和听力减退,严重者可致耳聋。CBP少数病人可有轻度听力减退。
2、脱发 以ADM、EPI、THP、DNR、ACM、IDA和MIT最为明显,常可使头发大部分脱落,甚至全秃。还有CBP、DDP、VP-16、VM-26、CTX、IFO、VLB、VCR、VDS、NVB、PTX、TXT、HN2、MEL、5-FU、脱氧氟尿苷、MTX、6-MP、COLM、 Ara-C、L-ASP、PCZ、AT-1258、ACNU、BUS、泼尼氮芥(PM)、HMM、ACTD、MMC、CB-1348、CCNU、 Me-CCNU、BLM、PEP等药物亦可引起不同程度的脱发。
3、色素沉着 5-FU、BLM、PYM易出现皮肤色素沉着,5/-DFUR、UFT、MTX、TXT、ADM、ACM、MTH、ICRF-159、CTX、BUS、二去水卫矛醇(DDAG)、HU等有时出现此种不良反应。
4、指甲变形 有BLM、PEP、PYM、TXT、5-FU、HU、ADM等。
5、皮疹 DNR、IDA、ACM、MTH、ACTD、TXT、MTX、5-FU、FT-207、HCFU、5/-DFUR、HMM 、Ara-C、双氟胞苷、MEL、ACNU、BUS、DBD、PCZ、雌二醇氮芥(EMP)Me-GAG、塞替派(TSPA)、O,P/-DDD、AMSA有可能发生皮疹。
6、粘膜炎 MTX、5-FU、6-MP、Ara-C、5/-DFUR、ADM、DNR、EPI、THP、较易出现粘膜炎,尤其在使用较大剂量时可出现严重粘膜炎和粘膜溃疡。还有MTH、IDA、PTX、TXT、ACTD、双氟胞苷、VLB、VCR、VM-26、PCZ、HU、PM、MMC、CTX、MEL、CCNU、BLM、PYM、Me-GAG、AMSA等亦可出现不同程度的粘膜反应。
7、发热 BLM、PEP、PYM约三分之一病人可引起发热,严重者体温可达40℃以上。 ADM、EPI、THP、MTH、IDA、ACMB、比生群(BST)、TXT、L-ASP、HU、5/-DFUR、Ara-C、双氟胞苷、VDS、DTIC、PCZ、ACNU、TSPA、DDP、O,P/-DDD等。
8、血栓性静脉炎 NVB和HN2最易发生静脉炎,MMC、VLB、VDS、VM-26、玫瑰树碱、ADM、EPI、DNR、MTH、STZ、BST、ACD、5-FU、 Ara-C、IFO、BCNU、FTM、AT-1258、DTIC、 Me-GAG、AMSA等亦有不同程度的静脉炎。
9、局部组织坏死 为药物由静脉外渗或外漏所致。有VLB、VCR、VDS、MMC、HN2、DNR、ADM、EPI、IFO、STZ、ACTD等。
10、过敏反应 有PTX、TXT、VM-26、VP-16、PYM、ADM、L-ASP、DDP等。
11、流感样症状 有DTIC、双氟胞苷等。
12、放射反应重现 有BLM、PEP、PYM、ADM、ACTD、TXT等。
13、肾上腺皮质功能减退 有BUSO,P/-DDD等。
14、胰腺炎 有L-ASP、6-MP、CCNU等。
15、低血压 有VP-16(体位性低血压)、VM-26、 Ara-C、Cyclo-C、VLB、PTX、TXT、PCZ、O,P/-DDD7等。
16、低血钠 有IFO等。
17、低血钙 有MTH、DDP等。
18、低血镁 有DDP等。
19、低血糖 有STZ等。
20、高血糖 有STZ、L-ASP等。
21、骨质疏松 有MTX等。
22、白内障 有BUS等。
23、影响生育 有NH2、CTX、CB-1348、TSPA、BUS、HU、L-ASP等。
不良反应的处理
局部反应 有些刺激性较强的抗癌药,如长春花碱、蒽环类、MMC、和HN2等使用不当可以引起严重的局部反应,使用时应予重视,预防为主和及时处理十分重要。
1、栓塞性静脉炎 其表现为注入化疗药所致静脉部位疼痛,皮肤发红,以后沿静脉色素沉着、脉管呈条索状变硬和导致静脉栓塞。
处理:为预防静脉炎的发生,避免直接推注药物,而通过输液器的小壶将药物分段冲入,并间断放开输液夹,使液体不断稀释化疗药,以减轻药物对静脉的刺激。如须多次用药或病人静脉过细,均可采用中心或外周-中心静脉置管,亦可使病人减少多次穿刺的痛苦。
2、局部组织坏死 当刺激性强的化疗药渗入皮下,表现为漏药局部红肿、疼痛严重,可持续2-3周,如漏药当时未作处理,可以引起局部皮肤坏死、形成溃疡,需待数月溃疡才能愈合。
处理:
1、及时发现
2、及时处理:a、局部抽吸。b、局部使用适宜的解毒剂。c、抬高患肢d、如无解毒剂,可立即拔去针头,及时用生理盐水作皮下注射或再用0.25%-0.5%普鲁卡因作局部封闭,并作冷敷。e、静脉炎软膏或如意金黄散等中药外敷f、持续观察并作好相应记录:发生时间、部位、针头大小、外渗药量、处理方法、病人主诉及局部体征等。g、严重者可考虑手术。
二、胃肠道反应
1、恶心呕吐、食欲减退
处理:给合适的止吐药,必要时化疗同时给甲地孕酮或甲孕酮。少食多餐,给病人喜欢的高蛋白、富含维生素、易消化的食物,要少而精。提供有利的进餐环境,调节水电解质平衡,检测血浆蛋白水平。营养不良的病人宜适当减少化疗药的剂量,必要时给肠道内或肠道外营养
2、 便秘
处理:进高纤维素食物,多饮水。鼓励病人适当活动,给缓泻剂,控制使用5-HT3拮抗剂止吐药的次数。需要时作腹部X线检查,了解肠道功能。减少化疗药的剂量或停用引起便秘的 化疗药。
3、 腹泻
处理:进低纤维、高蛋白食物和补足液体,避免吃对胃肠道有刺激性的食物,多休息,给止泻药,需要时静脉补液体和电解质。
4、 口腔炎
处理:作好口腔护理,对口腔溃疡给保护粘膜药物和局部止痛药,维持营养、多饮水。口唇涂油膏,保持润滑,不使用不合适的牙托或假牙,不吃对口腔粘膜有刺激的食物。不吸烟,需要时应用抗炎、抗真菌药物。
三、骨髓抑制
1、贫血
处理:化疗中定期查血红蛋白、红细胞和血细胞比容。贫血明显时予以输注红细胞,有出血倾向的予以处理。必要时吸氧,有明显眩晕、乏力者适当休息。
2、白细胞减少/粒细胞减少
处理:化疗前后检查白细胞总数和粒细胞计数,每周1-2次,明显减少时隔日一次,直至恢复正常,必要时给粒细胞集落刺激因子,白细胞减少时应减少化疗药剂量或停药。清除感染原,注意观察感染的产生,必要时给予抗生素。
2、 血小板减少
处理:化疗前后检查血小板计数,一般每周一次,必要时每周2次,至恢复。观察出血倾向,避免服用阿司匹林和含阿司匹林的药物,用软毛牙刷刷牙,用电动剃须刀剃须,避免挤压鼻子,静脉输液时应压迫局部3-5分钟,以防皮下出血。妇女月经期应观察出血情况,必要时用药物推迟月经期,必要时输血小板成分血,给止血药防止出血。
四、肾脏毒性
肿瘤病人肾损伤的原因很多,由化疗药物引起的肾损伤,引起氮质血症的药物有MTX、DDP、亚硝脲类、STZ、MMC、MTH等。引起肾小管损伤的药物有DDP、STZ和CTX等。
处理:
1)、主要为预防肾损伤的发生,有代表性的:MTX主要采用大量输液和碱化尿液,DDP主要为水化利尿,CTX则以大量摄取水分,亚硝脲类为限制药物剂量或停药。
2)、尿素氮轻度增高时,可口服包醛氧淀粉(尿素氮吸附剂),5-10克,Tid.
3)、重度尿毒症则作肾透析。
五、肝脏毒性
用药期间对病人的肝功能进行密切观察。
六、心脏毒性
用药期间,密切观察病人心率、血压,给低盐饮食,必要时卧床休息。
七、肺毒性
主要为预防,并早诊断。当诊为抗癌药引起肺毒性后,应立即停止使用该抗癌药,给予积极对症治疗,吸氧、给皮质类固醇和抗生素。
八、神经毒性
长春花碱类和鬼臼类药物常发生周围神经炎,表现为指(趾)端麻木、腱反射减弱或消失、感觉异常,少数可发生感觉消失、垂足、肌肉萎缩和麻痹、体位性低血压、膀胱张力减弱、便秘或麻痹性肠梗阻。一般指(趾)端麻木可不停药,如出现末梢感觉消失则为停药指征,以避免发生运动性神经病。
九、脱发
有些抗癌药,尤其是蒽环类药物常发生严重脱发或全秃。化疗药物作用于毛囊,引起暂时性脱发。表现为头发减少、稀疏、部分脱发或全秃、体毛脱落。停药后1-2个月均可恢复再生。并恢复至原来的发质、密度和颜色,再生的头发可更好、更黑。
处理:
1)、化疗前告诉病人脱发是暂时的,可以恢复。
2)、脱发前让病人准备假发、头巾或帽子。
3)、用药后避免过分洗发和用力梳头。
4)、使用温和的洗发液和护发液。
5)、不要用电吹风,过分吹干头发。
6)、避免在头发上使用不适当的化学用品。
7)、在注药前给病人戴冰帽,使头皮冷却,血管痉挛,减少药物到达毛囊而减轻脱发,或用头皮止血带,减少药液进入头皮。
十、放射反应重现
放疗后或放疗同时,某些化疗药可引起原放射区皮肤产生反应重现或增加放疗反应。皮肤反应包括红斑、干性剥脱、色素沉着。
处理:
1)、观察皮肤反应,保护皮肤,避免感染。
2)、用无刺激性的 肥皂擦洗皮肤。
3)、避免使用香水、防臭剂。
4)、不要用对皮肤有粘合性的 带子。
十一、对性腺的影响
某些烷化剂等药物可影响睾丸和卵巢功能,引起不育。男性表现为阳萎、精子减少、活力减低。女性表现为月经不调、闭经等。但许多病人在停用化疗后可以恢复正常生育能力。甚至有一些病人经多程化疗,肿瘤治愈后结婚、生育者,且子女健康。